El inicio de Gears of War 2 ocurre 6 meses después de lo acontecido en Gears of War. A pesar que gran parte de la horda Locust fue derrotada tras la detonación de la Bomba de Masa Ligera, la explosión también trajo severas consecuencias a la población humana al provocar que la Imulsión, una sustancia fosforescente en estado líquido, vaporizara y emergiera del subsuelo causando mortales enfermedades pulmonares a la raza humana. Mientras los humanos buscan sobrevivir a esta nueva amenaza, un nuevo y coordinado ataque Locust logra hacerse con algunas capitales humanas, que lentamente van cediendo frente a la ofensiva enemiga. La humanidad cuentan entonces con un último refugio, la antes impenetrable meseta Jacinto, desde el que se planea un último y desesperado contraataque, el cual consiste en excavar hasta los refugios de los Locust que sobrevivieron al ataque de la bomba de Masa Ligera y posteriormente busca el nexus o el refugio de la reina de los locust para acabar con las hordas de los locust el cual decidirá el futuro o extinción de la raza humana.

Durante 14 horribles años, nuestro hogar, Sera, fue arrasado por la horda Locust. Nosotros contraatacamos y detonamos la bomba de masa ligera; vi cómo ardía el corazón de la colmena. Dejamos nuestras armas y empezamos a tener esperanzas, pero ahora, cuando la tierra se traga ciudades enteras, nuestros sueños de paz desaparecen con ellas. Esta vez, si el mundo se va a la mierda, aquellos que quiero se librarán de las llamas. Es hora de volver a luchar.